Skip to content

Mutacje w SYNGAP1 w autosomalnym niedoręcznym niedorozwoju umysłowym ad 5

2 miesiące ago

444 words

Mutacje te są prawdopodobnie patogenne z kilku powodów. Po pierwsze, powodują produkcję białek pozbawionych domen, takich jak RASGAP i QTRV, które okazały się ważne dla plastyczności synaptycznej i morfogenezy kręgosłupa, które są wymagane do uczenia się i pamięci.16,19 Ponadto każdy z powstałych przedwczesne kodony zatrzymania mogłyby również zdestabilizować transkrypt mRNA RNA SYNGAP1 poprzez mechanizm zaniku mRNA z udziałem nonsensu.21 Po drugie, myszy heterozygotyczne pod względem zerowych alleli Syngap1 mają upośledzoną plastyczność synaptyczną i uczenie się, co sugeruje, że zakłócenie pojedynczego Allel SYNGAP1 jest wystarczający do wywołania zaburzeń funkcji poznawczych u ludzi.15,16 Po trzecie, obszerne badania przesiewowe 475 osób bez niedorozwoju umysłowego, w tym podgrupy z zaburzeniami ze spektrum autyzmu i inne ze schizofrenią, nie wykazały żadnej sekwencji skracającej, splicingowej lub de novo modyfikujące kwas w wariancie SYNGAP1. Odkrycie to wzmacnia pogląd, że zakłócenie tego genu jest szczególnie związane z niedorozwojowym upośledzeniem umysłowym. Wydaje się, że zakłócenie działania SYNGAP1 wiąże się z jednorodnym fenotypem klinicznym, charakteryzującym się umiarkowanym lub ciężkim upośledzeniem umysłowym, któremu towarzyszy poważne upośledzenie mowy. Brak specyficznych cech dysmorficznych i nieprawidłowości wzrostu u tych pacjentów jest zgodny z faktem, że SYNGAP1 ulega wyłącznie ekspresji w mózgu. Profil behawioralny trzech pacjentów i brak szkodliwych mutacji SYNGAP1 w serii pacjentów z zaburzeniami ze spektrum autyzmu wskazują, że zaburzenie SYNGAP1 jest mało prawdopodobne, aby wiązało się z zaburzeniami ze spektrum autyzmu. Dwóch pacjentów w naszym badaniu było leczonych z powodu uogólnionych postaci łagodnej epilepsji. Rozerwanie SYNGAP1 może predysponować je do napadów przez zwiększenie rekrutacji receptora AMPA w postsynaptycznych synapsach glutaminergicznych, co prowadzi do zwiększonej ekscytacyjnej transmisji synaptycznej, jak opisano u myszy z mutacją Syngap1.12,14 Fakt, że epilepsja była dobrze kontrolowana w obaj pacjenci topiramatu lub walproinianu są zgodni z tą hipotezą. W rzeczywistości topiramat bezpośrednio hamuje aktywność receptora AMPA, podczas gdy walproinian obniża poziom podjednostki receptora AMPA GluR1 w synapsach hipokampalnych, a zatem pośrednio zmniejsza aktywność receptora AMPA.22,23
Identyfikacja genów związanych z niedorozwojowym upośledzeniem umysłowym, które kodują białka w dobrze scharakteryzowanych ścieżkach synaptycznych, oferuje możliwość opracowania terapii farmakologicznych ukierunkowanych na związane z tym powikłania, takie jak epilepsja, oprócz poprawy procesów poznawczych. Ponadto aktualne podejścia terapeutyczne, które mają na celu umożliwienie translacji i produkcji prawidłowego białka we frakcji mRNA niosących bezsensowne mutacje24, byłyby istotne dla co najmniej dwóch pacjentów w naszym badaniu.
[przypisy: lekarz od kręgosłupa, kto może być dawcą szpiku, ginekolog po angielsku ]

Powiązane tematy z artykułem: ginekolog po angielsku kto może być dawcą szpiku lekarz od kręgosłupa