Skip to content

Mutacje w SYNGAP1 w autosomalnym niedoręcznym niedorozwoju umysłowym

2 miesiące ago

628 words

Chociaż autosomalne formy niedorozwoju umysłowego stanowią większość przypadków upośledzenia umysłowego, geny, które są zaangażowane, pozostają w dużej mierze nieznane. Sekwencjonowaliśmy gen autosomalny SYNGAP1, który koduje białko aktywujące GTPazę ras, które jest krytyczne dla funkcji poznawczych i synapsy, u 94 pacjentów z niedorozwojowym upośledzeniem umysłowym. Zidentyfikowaliśmy mutacje ścinające de novo (K138X, R579X i L813RfsX22) u trzech z tych pacjentów. Przeciwnie, nie obserwowaliśmy żadnych mutacji de novo ani mutacji skracających w SYNGAP1 w próbkach od 142 pacjentów z zaburzeniami ze spektrum autyzmu, 143 pacjentów ze schizofrenią i 190 osób kontrolnych. Wyniki te wskazują, że zaburzenie SYNGAP1 jest przyczyną autosomalnego dominującego niedotronowego upośledzenia umysłowego.
Wprowadzenie
Upośledzenie umysłowe jest najbardziej rozpowszechnionym ciężkim upośledzeniem u dzieci, dotykającym do 3% populacji.1 Większość pacjentów ma niesympotyczną postać zaburzenia, która charakteryzuje się brakiem powiązanych cech morfologicznych, radiologicznych i metabolicznych. czynniki związane z niedorozwojem umysłowym są słabo poznane. Analiza sprzężeń i cytogenetyczna doprowadziła do identyfikacji 29-pokolonych i 5 autosomalnych genów recesywnych związanych z niedorozwojowym upośledzeniem umysłowym, które łącznie stanowią mniej niż 10% przypadków.1-6 Ponadto, genom autosomalnym dominującym nie udało się jeszcze zidentyfikować, głównie dlatego, że upośledzenie umysłowe powoduje niższą zdolność reprodukcyjną, co z kolei zmniejsza prawdopodobieństwo identyfikacji rodzin, które są podatne na analizę powiązań. Niemniej fakt, że rearanżacje chromosomów de novo (zwykle obejmujące zmianę liczby kopii regionów genomowych) stanowią najczęściej rozpoznawaną przyczynę upośledzenia umysłowego, wskazują, że zmiany jednocząściowe są wystarczające, aby wywołać to zaburzenie. Rodzi to możliwość, że mniejsze zmiany genetyczne de novo, takie jak mutacje punktowe, również przyczyniają się do patogenezy zaburzenia. Rzeczywiście, oszacowano, że jedna do trzech mutacji de novo na zygotę wpływa na sekwencję aminokwasów7. Biorąc pod uwagę heterogeniczność genetyczną niedorozwojowego upośledzenia umysłowego, autosomalne mutacje punktowe de novo mogą wyjaśnić dużą część przypadków. Jednakże identyfikacja takich mutacji w kontekście niedorozwoju umysłowego nie jest możliwa do zastosowania w podejściu do łączenia lub asocjacji i polega na sekwencjonowaniu kandydujących genów.
Klasyczna obserwacja, że różne formy upośledzenia umysłowego są związane z nieprawidłowościami w morfologii kolców dendrytycznych sugeruje, że zaburzeniem ścieżek związanych z plastycznością synaptyczną może być powszechny mechanizm tego zaburzenia. [8] W rzeczywistości, kilka niesymetrycznych niedorozwoju umysłowego genów reguluje synaptyczną morfogeneza siły i kręgosłupa.1,2,9
Prawie wszystkie presynaptyczne terminale, które tworzą synapsy na kolcach dendrytycznych, uwalniają glutaminian neuroprzekaźnika. Sygnalizacja glutaminianu przez receptory N-metylo-D-asparaginianu (NMDA) na powierzchni kolców jest niezbędna do plastyczności synaps pobudzających. Receptor NMDA jest połączony z wieloma szlakami poprzez swój związek z dużym kompleksem złożonym z ponad 185 białek.9 Niektóre formy plastyczności synaptycznej, które są regulowane przez receptory NMDA, wymagają insercji .-amino-3-hydroksy-5-metylo- Receptor 4-izoksazolopropionowy (AMPA) na błonie postsynaptycznej (tj. W dendrytycznym grzbiecie) .10 SYNGAP1, białko aktywujące GTPazę, które jest selektywnie eksprymowane w mózgu i jest składnikiem kompleksu receptora NMDA, działa w kierunku receptora, blokowanie wstawiania receptora AMPA na błonie postsynaptycznej 11-14 przez hamowanie szlaku RAS-ERK.12 Myszy, które są homozygotyczne pod względem zerowych alleli Syngap1, umierają krótko po urodzeniu, co wskazuje na zasadniczą rolę Syngap1 podczas wczesnego okresu po urodzeniu. rozwoju, podczas gdy heterozygotyczne myszy Syngap1 mają upośledzoną plastyczność synaptyczną i uczenie się, co jest zgodne z rolą SYNGAP1 jako składnika kompleksu receptora NMDA.15,16
Testowaliśmy hipotezę, że mutacje de novo w genach autosomalnych, które biorą udział w plastyczności synaptycznej, są częstą przyczyną niedorozwoju umysłowego
[patrz też: co to zdrowie, fala uderzeniowa przeciwwskazania, kolejka skierowań do sanatorium ]

Powiązane tematy z artykułem: co to zdrowie fala uderzeniowa przeciwwskazania kolejka skierowań do sanatorium