Skip to content

Wady naprawy DNA i Olaparib w przerzutowym raku prostaty

1 miesiąc ago

549 words

Rak prostaty jest chorobą heterogenną, ale obecne leczenie nie opiera się na stratyfikacji molekularnej. Postawiliśmy hipotezę, że przerzutowe, oporne na kastrację raki gruczołu krokowego z defektami naprawczymi DNA zareagują na hamowanie polimerazy (adenozyno-difosforanowe [ADP] -boboza) (PARP) za pomocą olaparibu. Metody
Przeprowadziliśmy badanie fazy 2, w którym pacjenci z przerzutowym, opornym na kastrację rakiem prostaty byli leczeni tabletkami olaparibu w dawce 400 mg dwa razy na dobę. Pierwszorzędowym punktem końcowym był wskaźnik odpowiedzi, zdefiniowany jako obiektywna odpowiedź zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w przypadku guzów litych, wersja 1.1, lub jako zmniejszenie o co najmniej 50% poziomu antygenu swoistego dla gruczołu krokowego lub potwierdzone zmniejszenie liczby krążącej liczba komórek nowotworowych od 5 lub więcej komórek na 7,5 ml krwi do mniej niż 5 komórek na 7,5 ml. Ukierunkowane sekwencjonowanie następnej generacji, analiza exome i transkryptomu oraz badanie reakcji łańcuchowej polimerazy polimerowej przeprowadzono na próbkach z mandatowanych biopsji guza.
Wyniki
Ogółem włączono 50 pacjentów; wszyscy otrzymali wcześniej leczenie docetakselem, 49 (98%) otrzymało abirateron lub enzalutamid, a 29 (58%) otrzymało kabazytaksel. Szesnastu z 49 pacjentów, którzy mogli być poddani ocenie, miało odpowiedź (33%, 95% przedział ufności, 20 do 48), przy czym 12 pacjentów otrzymywało badane leczenie przez ponad 6 miesięcy. Sekwencjonowanie nowej generacji zidentyfikowało homozygotyczne delecje, szkodliwe mutacje lub oba geny naprawy DNA – w tym BRCA1 / 2, ATM, geny anemii Fanconiego i CHEK2 – u 16 z 49 pacjentów, które można było ocenić (33%). Spośród tych 16 pacjentów 14 (88%) miało odpowiedź na olaparyb, w tym wszystkie 7 pacjentów z utratą BRCA2 (4 z bialleliczną utratą somatyczną i 3 z mutacjami w linii płciowej) i 4 z 5 z aberracjami ATM. Specyfika zestawu biomarkerów wynosiła 94%. Niedokrwistość (u 10 spośród 50 pacjentów [20%]) i zmęczenie (w 6 [12%]) były najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi stopnia 3. lub 4., które są zgodne z wcześniejszymi badaniami olaparybu.
Wnioski
Leczenie inhibitorem PARP olaparibem u pacjentów, u których rak prostaty nie odpowiadał już na standardowe leczenie i którzy mieli defekty w genach naprawy DNA, prowadziło do wysokiego odsetka odpowiedzi. (Finansowane przez Cancer Research UK i inne, numer ClinicalTrials.gov, NCT01682772, numer Cancer Research UK, CRUK / 11/029.)
Wprowadzenie
SZYBKIE PODEJŚCIE
Próba TOPARP-A
01:32
Rak prostaty jest najczęstszym nowotworem u mężczyzn i szóstą wiodącą przyczyną zgonów z powodu raka wśród mężczyzn na całym świecie.1 Interpretacyjna heterogenność molekularna tej choroby jest dobrze rozpoznana; jednak dotychczasowe leczenie nie było stratyfikowane molekularnie.2,3. Przydatne byłoby zidentyfikowanie biomarkerów predykcyjnych w celu zapewnienia bardziej precyzyjnego leczenia tej choroby.4
Przerzutowy, oporny na kastrację rak gruczołu krokowego może mieć aberracje genomowe, które zakłócają naprawę DNA. Niektóre z tych aberracji wiążą się z wrażliwością na inhibitory polimerazy platyny i poli (adenozynotrifosforanu [ADP] -bobozy) (PARP), co sugeruje, że leczenie inhibitorem PARP może wykorzystywać syntetyczną, letalną interakcję.6-9 PARP bierze udział w wielu aspektach naprawy DNA, a inhibitor PARP olaparib (Lynparza, AstraZeneca) został ostatnio zatwierdzony do leczenia nowotworów jajnika z mutacjami BRCA1 / 2. 11
Hamowanie PARP ma trwałą aktywność przeciwnowotworową u mężczyzn z przerzutowym, opornym na kastrację rakiem prostaty i szkodliwymi mutacjami genów BRCA2 z linii zarodkowej, podzbiorem choroby związanym ze złym rokowaniem.8,12-14 Postawiliśmy hipotezę, że olaparib miałby aktywność przeciwnowotworową w sporadycznych przypadkach przerzutów, oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z wadami naprawy DNA
[przypisy: kasetony świetlne, blachodachówka gontopodobna, Warszawa projektowanie logo ekspresowo. ]

Powiązane tematy z artykułem: blachodachówka gontopodobna kasetony świetlne Warszawa projektowanie logo ekspresowo.